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是相继有地方官吏勾结侵蚀国库大案被揭发出来。嘉庆十一年（1806），直隶司书王丽南舞弊案发。这起被嘉庆皇帝认为性质比当年甘肃捐监冒赈案性质更为恶劣的案件，就发生在天子的眼皮子底下。而更可怕的是，这起大案历时十年，隐匿时间比历时七年的甘肃冒赈案更长。
自嘉庆元年（1796）起，直隶司书王丽南就私自雕刻了两颗藩司和库官的假印，联合其他州县官员张麟书等人，开始用虚收、虚抵、重领、冒支等各种手段侵蚀国库：有将司发库收小数帖改大数者；有将领款抵解钱粮又蒙混给发者；有串通银匠，给予假印批收者。共侵吞定州等二十四州县银三十一万六百余两。
起初，甘肃捐监冒赈案发时，被视为惊天大案，“为从来未有之奇贪异事”。然而，仅仅二十五年后，就发生了直隶官员串通作弊侵帑案。一个小小的直隶司书，竟敢私雕假印，舞弊营私，令嘉庆皇帝“殊堪骇异”，十分震惊地说：“这是我朝未有之事。从前外省不肖官吏作奸犯科，如甘肃捏灾冒赈之案，最为重大，不过也只是借办赈为名，虚报侵肥，从没有身任州县，与胥吏等勾连一气，公然将正项钱粮，私雕假印，挖改公文，虚捏报解，抵冒分肥，至三十余万两之多。”虽然此案涉案官员品级均不高，金额也不及甘肃捐监冒赈案，但在天子脚下，目无法纪已经到了令人发指的地步，被称为清朝历史上从未发生过的大案。
案发后，虽然涉案官员都受到了相应处罚，然而一叶知秋，吏治全面腐败，社会矛盾日益激化，国库钱粮亏空严重，均成为嘉庆一朝无法回避的重大问题。特大命案李毓昌之死就是发生在这样的背景下。此案涉及人物上到两江总督、下到长随，更因为案情离奇复杂、审理过程费尽周章而轰动朝野，被称为清代的奇冤大案。
嘉庆十三年（1808），暴雨连绵，黄河决口，江苏淮安一带首当其冲，洪水泛滥成灾，房倒屋塌，饿殍遮道，无数百姓失去了家园，沦为灾民。清廷为此紧急启动了救灾放赈机制，并要求地方官员必须派出精干官员下去查赈，务求赈灾钱粮发放到灾民手中，以表示朝廷是真心“恤民”。两江总督铁保和江苏巡抚汪日章不敢怠慢，立即选派了官员，分赴灾区。
其中，有十一名官员被派往山阳县查赈。山阳县为淮安府所在地，也是这次水灾的重灾区，朝廷专门为之拨银九万九千两赈济，因而派往山阳的大多是老辣干练的官吏，如府知事余清扬，同知林永升，州同龚国烜、谢为林，教谕章家璘，县丞张为栋，训导言廷璜，典史吕时雨及从九品温南峰、黄由贤十人。只有一人例外，那就是新科进士李毓昌。
李毓昌，字皋言，号荣轩，山东即墨人。出身贫寒，却自幼好学，以品学兼优闻名乡里。乾隆五十九年（1794）中举人，嘉庆十三年（1808）中进士，以即用知县分发到江苏候缺。到江苏赴任不久，李毓昌便赶上了江苏水灾，于是奉命以查赈委员的身份前往山阳县查赈。
这一年，李毓昌刚好三十六岁，这是他人生中第一次步入仕途。从奉委之初，他就决定要秉公办事，消除侵冒，做个廉明的“清官”。同行的十名官员中，自有人年纪比他小、学问比他差，但论到官场的潜规则，他却着实是个新手。一进入山阳境内，便能看到县内土地荒芜，农事凋敝，受灾百姓食不果腹、衣不蔽体，生活困苦。李毓昌不由得十分不安，愈发感到此行责任重大，恨不得长上翅膀，早日赶到山阳县衙了解放赈情况，而其他官员却无一例外地熟视无睹。
起初，李毓昌还频繁催促众人快行，但结果只招来众同行的白眼和冷言冷语。李毓昌的亲信长随李祥惯于见风使舵，立即向主人示意不要再说。不料李毓昌是个执拗的脾气，李祥反而由此招来了主人一顿呵斥。其他官员听到耳中，难免会觉得指桑骂槐了，更加觉得李毓昌不顺眼。幸好还是教谕（明清制度，府学设教授，州设学正，县设教谕，均为学官，负责教育生员）章家璘出面婉转劝解了几句，才没有令局面太过尴尬。但自此之后，除了章家璘外，其他人都与李毓昌主仆疏远了。
九月二十八日，一干人到达山阳县城。山阳知县王伸汉热情出迎，款待查赈委员一行。面对眼前堆积如山的鸡鸭鱼肉，李毓昌不由得想到了沿途看到的灾民，实在难以下咽。只是他刚一提及赈灾一事，王伸汉便巧妙地岔开了话题，其他官员也纷纷寒暄打岔，弄得李毓昌连个开口的机会都没有。
这个时候，李毓昌突然留意到王伸汉身后有一双眼睛正盯着他看。那双眼睛，有一点审视，有一点警觉，有一点提防，说不出到底是什么意味，但可以肯定的是——那绝对不是什么善意的目光。一直到后来，李毓昌才知道，那个不断盯着他看的彪悍的随从，就是王伸汉的心腹长随包祥。
好不容易等到酒宴结束，李毓昌还要再提查赈一事，王伸汉一摆手，笑着说：“大人路途鞍马劳顿，此时夜色已深，有话明天再说。”立即命人将各位查赈委员送往早已经准备好的馆舍。在此情形下，李毓昌也不好再说什么，又见其他同僚均已经退席准备入客房休息，也只好从命。
李毓昌被带进了客房，他的三名长随李祥、顾祥、马连升在旁边的厢房另有歇处。客房布置得很是华丽，实在与遭受了水灾的山阳形象不符合。李毓昌心中已经对这山阳知县王伸汉起了反感，待打开放在床正中的一个包袱，发现里面有三百两白银时，他恍然有些明白了。他立即去打开门，打算找王伸汉问个究竟，却发现适才紧盯着自己不放的长随包祥正站在门口。
李毓昌问道：“你是谁？”包祥道：“小的是王知县的长随，名叫包祥。”他虽然竭力用谦卑的口气说话，但神态却甚是倨傲，尤其是一双眼睛精然有光，全然不像一个下人。李毓昌很是疑惑，又问道：“你在我门口干什么？”包祥道：“知县大人派小的来看看大人对这里的安排是否满意。”李毓昌指着床上的白银：“那这是……”包祥道：“一点小小的见面礼，每位大人都有。还请李大人笑纳。”又刻意加重了语气：“其他各位大人都已经收了。”李毓昌一时气得说不出话来，当即扬声叫李祥等三名长随收拾行李，连夜离开了县衙的馆舍。
这一夜，对李毓昌主仆四人来说真是个不眠之夜。他们找尽了城中的客栈，却没有一家店敢收留。最后还是一个好心的店家指点四人前去善缘庵投宿，这才勉强有了个落脚之处。
善缘庵的客房与衙门馆舍相比，真是一个地下，一个天上，但李毓昌却心安了许多。他虽然初入官场，但并不是不懂世故之人。山阳知县王伸汉一上来就对前来查赈的官员大行贿赂之事，显然是内心有鬼，赈灾一事必有蹊跷。而其他查赈委员已经接受了贿赂，与王伸汉沆瀣一气，定会知情不举，自然不再是同路人。他已经打定主意，明天一早就独自带着三名长随下乡查赈，要把其中的真相查个明白。此时，心事重重的李毓昌丝毫没有留意到李祥、顾祥、马连升三人都流露出了怨恨不满的神色，尤其以李祥为甚。
次日，九月二十九日一大早，李毓昌向庵中僧人问明道路，径自带领三名长随直奔山阳乡下，访贫问苦，体察民情。山阳县下辖四十乡，每乡约数十村。这一查就是整整一个月，到十一月初，李毓昌在查完两个乡后，带着三名长随回到山阳县城善缘庵处。李毓昌明显心情不佳，总是一个人在房内长吁短叹，似乎有满腹心事。没过几天，十一月初六的夜晚，他突然在善缘庵的住处悬梁自尽了。
噩耗传到李毓昌山东老家，家人无不悲痛欲绝。尤其是李毓昌妻子林氏又是伤心又是不解，疑窦丛生：她丈夫秉性刚毅，寒窗苦读，曾多次参加会试，这次好不容易中了进士，金榜题名，又候补了知县，步入了老爷的行列，正是春风得意之际，怎么会突然上吊自杀呢？然而，不解归不解，淮安知府王毂已经以李毓昌自缢身亡定案，她一个妇道人家，又能怎样？眼下还是先办理丈夫的后事要紧。
当年十一月十六，李毓昌叔父李泰清受托从山东赶到山阳，准备迎李毓昌灵柩回乡。山阳知县王伸汉亲自领着李泰清到善缘庵开棺验尸。李毓昌灵柩被停放暗室之中，且棺底用木凳四面垫起。据王伸汉说，这样做是为了防止尸体腐败。年迈的李泰清为了最后看侄子一眼，不得不踩着板凳俯视棺材，只见李毓昌面色惨白如纸，眉目模糊不清。李泰清一时悲从心来，实在不忍心再看。于是就此盖棺。王伸汉还特意送给李泰清白银一百五十两作为路费，表示对李毓昌壮年而逝的同情。
当时正值冬季，寒风凛冽。李毓昌灵柩运抵老家山东即墨后，因天寒地冻，便暂时搁置在李氏堂屋中，预备等到春天凝土解冻后再行下葬。
嘉庆十四年（1809）二月，李毓昌妻子林氏在检点亡夫遗物时，偶然发现一件皮马褂上有斑斑血迹。另有一页禀帖残稿，稿中有“山阳知县冒赈，以利陷毓昌，毓昌不敢受，恐上负天子”等语。林氏本来就觉得丈夫死得无原无因、不明不白，这下更是疑心大起，立即找来叔父李泰清商议。李泰清检验皮马褂后，确认为血衣，也开始怀疑李毓昌是被人谋害致死，决定重新开棺检验。打开棺材细看尸体，这才发现李毓昌的面白是用石灰涂抹而成，口鼻间还留有些许血渍，而尸体的手足指甲、牙尖、心窝、肚脐均为青黑色，呈现出明显的中毒迹象。古代一般用银器来检验毒药，李泰清拿了根银簪伸入尸体口中，银簪立即变为黑色，证明口中确实有毒。至此，李毓昌系被害身亡已经是确认无疑的事。这到底是怎么一回事呢？