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嘉靖三十一年（1552），徐阶加少保，进兼文渊阁大学士，入阁预机务。之后因办事多称旨，不断晋升。第二年进勋，为柱国，加太子太傅，兼武英殿大学士；三十五年加少傅，录子为中书舍人；三十八年以一品考满九载，玺书褒谕，赐宴礼部，并改兼吏部尚书。
在此期间，东南沿海倭事告急。多年来，朝廷对倭寇一直采取姑息态度，尤其是严嵩，更以安抚为名，任倭掳掠抢劫，甚至纵容包庇通倭官员，打击陷害抗倭将领，助长了倭寇的气焰，使入骚愈演愈烈。嘉靖三十一年以后的三、四年里，仅浙江军民被倭寇杀害的就有数十万人，侵扰范围也已深入到松江、苏州、常州等府所辖各县及长江沿岸之南通、海门、太仓等地。这一带正是国家财赋重地。世宗便以倭寇“所蹂躏多阶乡，而阶又晓畅军事”，问计于阶。徐阶对倭寇长期不息骚扰自己家乡早就痛恨不已，他力主发兵抗倭。当时兵部拟发三千羸卒去应付差事，徐阶力言不可，上疏称：用兵之道，首在当计发与不发，“不当发，则无论精弱皆不发以省费，当发则必发精者④ 《明史纪事本末》卷五九《庚戌之变》。
① 《世经堂集》卷二《答边事》。
② 王世贞：《大学士徐公阶传》。
③ 王世贞：《大学士徐公阶传》。
④ 李贽：《续藏书》卷十一《太师徐文贞公》。
⑤ 王世贞：《大学士徐公阶传》。
以取胜”，现在敌侵我财赋重地，怎能“量此三千羸卒与数万金之费向倭贼？”①兵部于是改发六千精兵往赴。不料在一次进剿中军队遭敌伏击而大溃。有人趁机追徐阶发兵之咎。徐阶却从中看出了军队不能克倭的一个重要原因。于是从容为言，指出：用兵固然主要在将帅督抚，但也必须地方有司的有力配合支持。“法当责将校战而守令守”，军队和地方应该通力合作才对。但今皆不然，地方有司对战事极不负责，究其原因，则是朝廷赏罚不公，“将校一不利辄坐死；而守令偃然自如”，甚至城溃失守，守令也“仅左降”而已。文官又“推升行取率有常期，奔竞钻利积成习俗”，当遇有战事，他们“惟思脱去地方，无有任事之态”，“不复博求御城之计”①。这种精神状态，怎么能期望他们与武将通力合作，一致御敌呢？因此，徐阶力促兵部立即会同法司援据大义，“改定文官失陷城池之罪”。城池失陷，文官应与武官同样治罪，以激励和增强地方有司的责任感。同时他十分重视将帅的作用、注意选用优秀将领抗击倭寇。嘉靖三十三年（1554）在倭寇入骚最严重的时候，徐阶向统领抗倭的江南总督张经推荐了俞大猷，说俞“素称将才，望公诸凡与谋信和任之，毋使■人肆其谗间，紧要紧要！”②俞率领广西瓦氏兵多次大败倭寇，使敌闻风丧胆。不久，俞大猷升浙江总兵官，兼辖苏松诸军抗倭，徐阶还以书信向他授计：“望公就华（亭）上（虞）二县乡兵中选其便舟楫者教之水战，其奔走矫捷者教之陆战。如二舟用兵百人，常以松人二十，配漳人八十，俟二十者教成可用，渐增松人，渐减漳人，庶足为永久之利”③，以此来改变地方依靠客兵作战的现象。徐阶责有司、重将权的思想，在当时具有积极意义。时人亦称他“老成谋国，自有超世俗之见”④。
其时，严嵩贪贿擅权依然如故，徐阶虽恩宠有加，然犹不及严嵩，所以仍小心处之，不露锋芒。嘉靖三十四年（1555），兵部员外郎杨继盛怒劾严嵩十大罪五大奸，震动朝廷，但被严嵩下锦衣卫狱。杨在疏中语及徐阶，说他“每事依违，不敢持正，不可不谓之负国”⑤。徐阶并不记恨，反而暗中佑杨，并以“危语动嵩”，使严嵩有所收敛。之后御史锦宗茂、给事中张翀等又相继文章劾嵩，严嵩盛怒欲严治之，徐阶却“薄其罚”，为此严嵩大恨，疑是徐阶在背后指使，因此，“几株及阶”。徐阶被迫称病，杜门谢客。三十八年，严嵩又以私仇杀总督侍郎王忬，并欲加害其子世贞。徐阶以力相救，王世贞“德之入骨”①。徐阶以这样的方式与严嵩相抗，并保护了一大批朝廷直臣。此时，严嵩已年满八十，老态颟顸，办事多不称旨。而徐阶“益勤于应制笔札”，“上久而察知阶忠廉，有所咨询，故密以示嵩者皆舍而之阶”②，徐阶终于取代了严嵩在世宗心目中的地位。四十年（1561）阶兼太子太师。是年春，西苑永寿宫火灾，世宗徙居玉熙殿住，嫌该殿低下狭窄，欲有所营建，问计于严嵩。严嵩却请移南城离宫。南城乃英宗逊位受锢之地，帝“大① 王世贞：《大学士徐公阶传》。
① 《世经堂集》卷二《请以兵事责有司》。
② 《世经堂集》卷二三《复张丰洲总督》。
③ 《世经堂集》卷二三《与俞总兵》。
④ 《玉堂丛语》卷四。
⑤ 《明史》卷二○九《杨继盛传》。
① 《万历野获编》卷八《内阁》。
② 王世贞：《大学士徐公阶传》。
不乐”，又问徐阶。徐阶揣知帝意，便回答说，昔日营建三殿时尚有不少余材，正可用来修建新殿，“可计月而就”。他推荐工部尚书雷礼来主其事。世宗准其议，并命徐阶子А凹婀げ恐魇拢狡湟邸雹邸２蝗鹿桑雷诖笙玻兔蚴俟慈蔗憔印Ｒ孕旖字夷保俳偈Γ褚蛔印Ｐ飙＇亦超擢为太常寺少卿。而与此同时，严嵩子严世蕃贪横淫纵的恶行被揭，世宗“心恶之”，朝廷上下弹劾严氏父子的声浪日高，“嵩乃日屈”。徐阶与严嵩力量的对比起了根本变化。严嵩预感到前景不妙，便“置酒邀阶，使家人罗拜”，希望徐阶能翼护之。徐阶却不理睬④，他觉得驱严时机已经成熟。
重吏治、荐贤才、通言路嘉靖四十一年（1562），徐阶串通方士蓝道行，借用乩仙，说严嵩是当朝最大的奸臣，而且必须由皇帝亲自正法。之后徐阶又策划让御史邹应龙上疏，极论严氏父子的不法行为。世宗令严嵩致仕，将其子严世蕃交大理寺审理，后谪戍边地。世蕃不久逃回原籍，继续横行乡里。徐阶又亲自出谋划策，指使有司控告世蕃通倭谋变，帝怒令斩于市。严嵩也坐大逆罪削籍为民，没其家。
晚年的世宗，依然晏处深宫，修仙炼道，不理国务，而且健康日趋下降。内阁首辅实际上掌握着国家最高权力。四十一年，徐阶登首揆席后，有心对国事做一番力所能及的改弦更辙。他在世宗赐给的原严嵩的直庐墙上榜书三语：“以威福还主上，以政务还诸司，以用舍刑赏还公论”①，表明了自己的政治态度和治国施政方针。在处理政务、行使权力的票拟中，徐阶倡导“事同众则公，公则百美基；专则私，私则百弊生”②的原则，有事多与同僚商量，一改前任专断独行的恶习。他常劝诫世宗，“采舆论利便者白而行之”。每当世宗讨厌御史抨击过当，欲有所行遣时，“阶委曲调齐，得轻论”③。他以严嵩为例，谏告世宗识人要沈慎。他说，“自古人心难测，盖有大奸似忠，大诈似信者”，但大奸大诈之人也不是绝对不能识别的，只要广听纳，纵然穷凶极恶，深情隐匿也是可以发现的。他规劝世宗，“凡有言则必详加询察，事大而言实，则行之；其不实者，。。事大则亦薄其责而容之”①。使言路有所疏通。
徐阶十分重视吏治，以为“惟用人论其材，不当专论资格”。嘉靖末年兵事频繁，士风却“以媚奉奔竞为贤，以骁勇质直为劣”，将帅不能御敌入边。徐阶推荐起用马芳、胡镇等人，说他们虽起于行伍，目不识丁，但谋勇惯战，能带兵杀敌，应该重用②。兵部尚书杨博在御虏方面有所作为。一次俺答进兵通州，杨博因世宗忙于修炼，未敢报。徐阶及时帮助杨博调兵遣将，作出周全安排，驱走了入犯之敌。世宗怒杨博不早报，欲严治，徐阶力为博③ 《明史》卷二一三《徐阶传》。
④ 《明史》卷三○八《严嵩传》。
① 王世贞：《大学士徐公阶传》。
② 《明史》卷二一三《徐阶传》。
③ 《明史》卷二一三《徐阶传》。
① 《世经堂集》卷二《答知人谕》。
② 《世经堂集》卷二《又答兵事》。
辩解，保护了杨博。抗倭名将谭纶、戚继光等，在张居正当政时得到了充分的信赖和重用，实际在徐阶任首辅时已有机会施展各自才能了。当俺答屡屡入犯，明军节节失利时，徐阶通过门生、工科给事中吴时来的举荐，请谭、戚二将，练兵蓟州。他又让已进入内阁的张居正主持整顿蓟辽宣大边政。徐阶还亲自与谭、戚“面论”，细议杀敌办法，建议以南兵之术培训北兵，热情支持他们运用火器打击敌人，保卫边防。徐阶主持内阁数年，北虏南倭虽没有完全平息，但也未曾扩大事态，这不能不说与徐阶任用一批优秀边将有关。
徐阶对文臣的选择极为谨慎严格，对吏部尤为重视。一度为他信任的吏部尚书欧阳安，后贪贿徇私，徐阶即请上罢之。后任严讷告退，有人荐举工部尚书董份接任。徐阶以董是严嵩党羽，亦贪狡无行，不议，坚决起复在家守制的郭朴。对于有作为的直臣、诤臣，徐阶很是爱护。四十五年（1566），海瑞上《治安疏》，激烈指斥世宗缺失，“帝恚甚，欲杀之”。徐阶一面宽慰世宗：“臣等闻主圣则臣直”；一面为海瑞开脱，说瑞只“欲沽一直谏之名耳”①，数次上疏力救，才使海瑞免于一死。徐阶先后引荐严讷、李春芳、郭朴乃至以后的高拱、张居正等较贤明或有作为的大臣入阁，这对当时及后一阶段政治上的稳定和发展有很重要的作用。
嘉靖四十四年（1565），世宗子景王朱载圳死，徐阶奏夺景府土田、湖陂数万顷，还之于民，“楚人大悦”②。翌年，他请求取消严嵩走狗鄢懋卿为巴结主子、邀功�